【Nature子刊】大脑中的“纠察员”——小胶质细胞通过“触手”阻止神经元过度兴奋，预防神经系统疾病

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导言：小胶质细胞（microglia）是大脑免疫系统的组成部分，具有多突触及可塑性的特点，为中枢神经系统内固有的免疫效应细胞，在中枢神经系统的生理过程中发挥着极其重要的作用。

体内研究发现，小胶质细胞为了监测周围环境，会不断地伸出并收回它们的突起，以每小时一次的频率与神经元突触发生直接接触。这种连续和快速的监测是大脑中小胶质细胞的独特功能。就像一只章鱼，在不移动自己身体的情况下，向各个方向伸出触手——小胶质细胞就是这样运作的。

小胶质细胞 图源：百度百科

近日，有一项研究表明，小胶质细胞的监测有助于预防神经系统疾病的发作。鉴于神经元过度兴奋是许多神经系统疾病（如阿尔茨海默氏病、癫痫和自闭症）的特征，这一发现可能为多种疾病开辟新的治疗方法。

该研究由格莱斯顿研究所（Gladstone Institutes）的科学家领导，并于12月14日发表在《自然-神经科学》杂志，题为“Microglial Gi-dependent dynamics regulate brain network hyperexcitability”。

无论处于清醒状态还是睡眠状态，小胶质细胞的监测功能都无时无刻不在大脑中发生。小胶质细胞可以迅速将其分支导向脑部受伤部位。人们长期认为，小胶质细胞进行这种监测以感觉到感染因子的侵袭或感受创伤。

该研究的通讯作者，格莱斯顿研究所的Katerina Akassoglou博士说：“我一直难以相信，为什么细胞会为这些不太可能发生的事情消耗这么多能量？我一直认为小胶质细胞运动是由于别的原因，可能与大脑的正常功能有关。”

事实证明，Akassoglou博士是对的。

在该研究中，她和她的团队表明，事实上，小胶质细胞的监测有助于预防大脑的癫痫发作活动（或过度兴奋）。由于过度兴奋是许多神经系统疾病的特征，这些发现可能为多种疾病开辟新的治疗途径。

被“冻结”的小胶质细胞

与一只癫痫发作的小鼠

一直以来，Akassoglou博士就对大脑的先天免疫系统感兴趣，她于2003年博士后进修时在显微镜下目睹了小胶质细胞的监测活动，当时附近的一个实验室发现了这种现象。她马上就意识到：要了解这些细胞，就必须找到一种方法来“冻结”它们的运动。

Akassoglou博士同时也是加州大学旧金山分校（UCSF）的神经病学教授，她说：“这说起来容易做起来难，要花10年的时间弄清楚如何阻止它们运动，有杀死细胞的方法，但是它们一旦死亡了，你就无法研究它们的运动。找到一种方法来保持它们的生命力，同时又阻止它们对大脑进行监测，这是非常具有挑战性的。”

功夫不负有心人，她和她的团队创建了第一个可以阻止小胶质细胞大脑监测过程的小鼠模型。这些细胞仍然活着，但是它们不能再延伸并收回其分支。然后，他们就着手观察会发生什么。

Akassoglou说：“这完全是出于好奇，我们只是想知道，为什么这些细胞一直在运动，如果它们停止了，大脑会发生什么？”

最初，似乎什么也没有发生，“冻结”的小胶质细胞似乎很正常。直到一天，该研究的作者之一，Victoria Rafalski出乎意料地观察到了一只癫痫发作的老鼠。

预防大脑过度活动

Victoria Rafalski是Akassoglou实验室的前博士后学者，也是该研究的第一作者，他说：“那时，我们意识到小胶质细胞无法正常运转时，癫痫小鼠会自发发作。这是第一个迹象，表明这些细胞的监测可能会抑制癫痫发作的活动。这也向我们暗示了为什么它们需要不断运动——抑制癫痫发作可能是大脑中不能间断的过程。”

为了进一步调查，研究人员使用了最先进的显微和图像分析技术。他们结合了这些方法，在小鼠跑步时，同时观察它们大脑中小胶质细胞与活动神经元之间的相互作用。

科学家们发现，小胶质细胞并不会随机扩展分支，而是主要与活动神经元一个接一个地接触，而对非活动神经元的关注较少。重要的是，他们注意到，当小胶质细胞接触活动神经元时，该神经元的活动不会再加剧。

该研究的共同第一作者，Mario Merlini解释说：“小胶质细胞似乎可以感觉到哪个神经元将变得过度活跃，并通过与它们接触来对其进行控制，从而防止该神经元的活动不断升级，相反，在冻结了小胶质细胞运动的小鼠模型中，我们发现附近神经元的活动不断增加，有点像恒温器坏了的加热器。这改变了我们对大脑中神经元活动的调节方式的看法。小胶质细胞是大脑的恒温器，防止神经元过度活跃。”

大脑中的“纠察员”

这些发现帮助研究小组发现了小胶质细胞监测的生理作用，通过防止神经元过度活跃或过度兴奋，对于将神经元活动维持在正常范围内至关重要。

这项研究的共同通讯作者Jorge Palop博士说：“在癫痫患者和其他疾病（例如阿尔茨海默氏病和自闭症）中可以观察到患者神经网络过度兴奋性。而且，过度活跃的大脑会同时导致大量神经元放电（或变得活跃），这一过程被称为脑电波同步性过强，可能导致自发性癫痫发作。我们的研究可能会提供一种干预神经元过度兴奋性疾病的新方法。”

Akassoglou说：“在许多脑部疾病中，小胶质细胞检测大脑的能力受到损害。我们现在有了一个模型来研究小胶质细胞监测功能受损对大脑炎症和认知的影响，这些疾病包括阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、以及诸如COVID-19的病毒对大脑的感染。”

了解小胶质细胞不断运动以防止大脑变得过度兴奋可能会对治疗产生重要意义。实际上，通过使用药物激活剂迫使小胶质细胞扩展其分支，可以逆转大脑中神经元的过度活跃。在研究中，该方法可恢复小胶质细胞的监测过程，接触神经元并使其活动恢复正常水平时。Akassoglou和她的团队现在正在扩展这些研究，以测试疾病模型中任何潜在的有益效果。

Akassoglou说：“通过解开小胶质细胞不断运动的谜团，我们现在有了治疗毁灭性脑部疾病的新线索。”

参考资料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-12-unexpected-role-brain-immune-cells.html

【2】https://www.nature.com/articles/s41593-020-00756-7

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