“折叠错误”的蛋白也有正能量

　　蛋白聚集示意图 视觉中国

　　延年益寿，是每个人都希望能在自己身上实现的事情。秦始皇、汉武帝等古代帝王为了长命百岁，不惜耗费巨大人力、物力、财力，寻找灵丹妙药。科学家们也一直在探究机体衰老与长寿的调控机理，试图研发出能延长人类寿命的药物。而从组成生命的重要物质——蛋白质入手，或许更容易找到与长寿有关的生命密码。

　　保持蛋白质的“体型姿态”很重要

　　众所周知，蛋白质是组成人体一切细胞、组织的重要成分，生物体所有重要的组成部分都需要有蛋白质的参与。作为生命活动的主要承担者，蛋白质除了参与催化各类生物化学反应，还在生物体的身体结构、信息传递、免疫防卫等方面发挥着重要作用。通常，细胞内外各类生理生化过程不仅需要特定的功能蛋白质，还需要这些蛋白分子形成相应的高级结构和形状。因此，蛋白的状态直接影响机体各类生理生化反应的进行。

　　以往大量研究表明，蛋白的异常聚集会给细胞和生物体带来负面影响。蛋白分子是由不分支的肽链组成的，从新合成的肽链到具有特定三维结构和生理功能的蛋白质，需要复杂精细的肽链折叠和加工过程。

　　由于各种折叠方式之间的能量差别甚小，许多因素，包括自身浓度的变化、分子中一部分肽链缺失或者延长、基因突变引起的氨基酸残基改变、环境中酸碱度改变、离子浓度变化、周围的分子环境变化等，都能够使肽链的折叠方式发生改变。肽链折叠方式改变的后果之一，就是形成特殊的β-折叠。不仅如此，这样的折叠结构还容易导致“正常”的蛋白也改变折叠方式，变成和它们一样的结构，因此这些结构的蛋白质具有“传染性”，也就是能够复制自己的结构，统称“传染性蛋白”。

　　在许多情况下，这种“折叠错误”的蛋白会丧失原有的生理功能，而且其聚合物对细胞有害，会引起阿尔茨海默氏症、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化症等中枢神经系统病症。

　　蛋白聚集也能执行重要功能

　　不过，近年来许多研究表明，蛋白聚集会给生物体带来正向作用，能够调控细胞分裂、胚胎的早期发育、机体的固有免疫反应等过程。例如，具有朊病毒型蛋白“爱聚集”特点的蛋白，由于其稳定性和结构特点，可以被用来执行一些正常的甚至是非常重要的生理功能，包括形成功能性结构、储存、记忆、作为模板以及信息传递等。这些功能已经成为机体生命活动不可缺少的部分。

　　安徽农业大学生命科学学院计山明教授课题组近期研究发现，蛋白聚集具有正向生物学功能。果蝇对人体无害，拥有最全面的基因突变体类型、最丰富的遗传学杂交手段、最完备的转基因品系，是做生物实验最理想的材料之一。

　　Otu家族蛋白代表一大类去泛素化蛋白酶。果蝇Otu蛋白是第一个被鉴定的Otu家族成员，并具有结合RNA的特性，但与其他Otu家族成员相比，果蝇Otu蛋白具有独特的酶活中心。有趣的是，果蝇Otu蛋白还含有一个经典的LC结构域，但其生物化学和生物物理特性不详。我国学者对果蝇Otu的酶学特性和生物学功能进行了长期和系统的研究，发现LC结构域调控Otu蛋白相变，并在Otu蛋白“自我聚集”行为中发挥着不可或缺的作用。重要的是，“聚集”形式的Otu蛋白作为一种活性蛋白酶，能催化底物的去泛素化。进一步研究发现，RNA通过与Otu蛋白LC结构域结合促进Otu的“自我聚集”，并正向调控其酶的活性。

　　计山明课题组以果蝇为模型，对果蝇Otu蛋白的酶学特性和生物学功能进行研究后发现，低复杂度结构域能够调控果蝇Otu蛋白的液—液相变过程，并在Otu“自我聚集”过程以及去泛素化酶活性中发挥重要作用。核糖核酸通过与Otu蛋白低复杂度结构域结合，从而促进Otu蛋白的“自我聚集”，并正向调控其酶的活性。当Otu蛋白表达失调或蛋白聚集受阻时，果蝇肠道免疫信号发生紊乱，屏障功能就会受损，寿命就会缩短。

　　研究同时发现，体内Otu蛋白的“自我聚集”行为和酶活是一个可调控过程。分子伴侣蛋白Bam与Otu蛋白形成复合物，促进Otu蛋白聚集，增强其去泛素化酶活性，协助参与对肠道免疫信号及寿命的调节。同时分子伴侣蛋白Bam的表达随年龄的增长呈动态性变化，在果蝇成长和衰老过程中，Bam的动态变化影响并调节了Otu的活性，从而调节果蝇寿命。

　　这一研究表明，蛋白聚集能够有效维持果蝇肠道内的免疫稳态，提高肠道的屏障功能，从而延长果蝇的寿命。

　　改善肠道菌群平衡或能延年益寿

　　那么，对人类而言，人体携带有超乎人体细胞数十倍甚至上百倍的微生物，包括细菌、真菌、酵母和病毒等。这些微生物广泛分布在人体表面的皮肤、口腔、消化道、呼吸道和生殖道等部位，以及人体脏器内部和血液神经等系统中。据估计，人体肠道中生存着至少4万种微生物。

　　正常情况下，人类与这些肠道微生物通过彼此间协同进化形成互惠互利的共生复合体。肠道为微生物提供最佳的生存环境，包括天然的厌氧条件、丰富的营养物质以及适宜的温度和pH值等，形成世界上生物种群密度以及遗传多样性单位面积最大的场所。

　　同时，这些微生物及其代谢产物也直接或间接影响到人体的营养物质加工、消化吸收、能量平衡、免疫功能、胃肠道发育和成熟及其他多种重要的生理活动。双方的互惠互利能够维持人类肠道微生态系统的稳定和动态平衡。

　　然而，在当今社会日益恶化的环境中，除抗生素以及各种滥用的药物外，我们容易忽略的食物防腐剂、食品保鲜剂、食品色素等都破坏着人类与微生物共生的动态平衡。同时，人们饮食的不规律、偏食、过多食用带有杀虫剂的蔬果，以及工作生活压力导致的紧张焦虑等都会破坏肠道微生物的平衡。

　　紊乱的肠道菌群极易透过肠道到达人体其他组织与器官，造成各类疾病，严重威胁人类生命。因此，肠道屏障功能的维持，对于保持肠道微生物与人体和谐共生，维护人体的生命健康具有重要意义。

　　蛋白聚集正向调节功能的发现，除了有助于更好理解其对蛋白酶活性及个体生理过程外，还能启发我们，或许利用蛋白聚集效应能改善人体肠道菌群，从而达到强身健体、延年益寿的效果。