合成生物学：全世界都在推动的第三次生物技术

　　合成生物学这两年开始起热度了，而前段时间拜登对于合成生物相关的行政命令的签署又引起大家对它的关注。

　　9月12日，美国总统拜登签署了一项鼓励美国生物技术生产和研究的行政命令，推动Biotech美国本土化。该行政命令草案提出，利用生物系统创造一系列产品和材料，包括新药、组织、生物燃料、食品等。

　　可以理解为生物学的工程化，相当于解构各种基础生物元件，然后重新构建具有期望功能的生物系统，生产各种我们想要的东西。

　　MIT出版的《Technology Review》在2004年将其选为将改变世界的十大技术之一，《Science》2010年将其位列为十大科学突破第2名，合成生物学也被称为是继DNA双螺旋发现所催生的分子生物学和人类基因组计划实施所催生的基因组学之后的第三次生物技术。

　　据Synbiobeta数据，仅2021全年合成生物学初创公司共吸引近180亿美元融资，同比增长超过130%，几乎与2009-2020年该领域产业化以来融资总额之和接近。

　　进入2022年，仅一季度，国内合成生物融资事件达到12起，有7成项目拿下过亿融资额，高瓴、红杉、经纬、 峰瑞资本、光速中国、碧桂园等众多明星机构纷纷入局。

　　其中较为知名的蓝晶微生物曾在一年内拿到三轮融资，估值目前已经超过40亿，投资方包括高瓴创投、华兴资本、碧桂园创投、光速中国等众多知名投资机构。还有创始人为95后的态创生物，仅10个月时间拿到四轮累计过亿美元融资，也备受行业关注。

　　据CB Insights数据，2019年全球生物学市场规模达到了53亿美元，预计到2024的CAGR为28.8%，将达到189亿美元。据全球管理咨询公司McKinsey发布的报告《The Bio Revolution》，原则上全球60%的产品可以采用生物法进行生产，到2030-2040年合成生物学每年可以产生约2-4万亿美元的直接经济影响。据Cefic数据和OECD预测，2020年全球化工品销售额为34710亿欧元，在未来的10年，全球至少有20%的石化产品可由生物基产品替代。

　　合成生物学作为现代生物前沿技术，已经成为各国必争的技术高地，各政府政策频出以促进产业快速发展。

　　世界经济合作与发展组织（OECD）2014年发布《合成生物学政策新议题》认为合成生物学领域前景广阔，建议各国政府把握机遇；美国早在2006年便成立合成生物学工程研究中心，美国白宫、国会、国防部、科学院、科学基金会等均发布过相关政策支持合成生物学发展；欧盟、德国、英国、日本等发达经济体也陆续发布政策，其中欧盟《战略创新与研究议程2030》提出“2050年循环生物社会”。

　　我国政策对于合成生物的关注度同样逐渐提升：中国“973”、“863”等国家重点基础研究发展计划也建立了合成生物学专项；国家发展改革委印发《“十四五”生物经济发展规划》中多次提及合成生物领域，提出，“十四五”时期，我国生物技术和生物产业加快发展，生物经济成为推动高质量发展的强劲动力等。

　　2013年，一项大名鼎鼎的基因编辑技术——CRISPR-Cas9横空出世，它直接让人类拥有了“上帝之手”，可以任意框选想要修改的DNA序列，这项技术获得了2020年诺贝尔化学奖。

　　CRISPR技术大大降低了基因编辑的难度和成本，彻底改变了合成生物学。在细胞代谢途径的构建和改造中，CRISPR技术被广泛使用，不仅开发和设计出了大量新的基因编辑元件、工具和基因线路，还成功地应用于微生物细胞工厂的构建。

　　如果我们把微生物里的基因看成是各种各样的代码，那么合成生物就相当于一项编程工作，可以改变原有的代码，也可以从无到有把代码重新写过。最终产出一个特定功能的软件，再发展成一个互联网生态。

　　如果把基因看成是电子元件，那么最终微生物就类似于一个计算机，我们通过合成生物这种基因编程手段，去设计这些微生物，构建特定的基因回路。再组装成集成系统连成网络，最后设计组装具有特定功能的人工生命系统。

　　合成生物学可以广泛应用于农业、食品、服装、能源化工燃料、化妆品、环境保护和生物医药甚至军事等领域。

　　比如对植物基因定向设计，可以改变原有合成代谢通路，提高理想产物的产量，还可以通过植物微生物组工程从而减少肥料使用，做到绿色农业。

　　再比如Amyris公司通过设计构建生产抗疟药物青蒿素的人工酵母细胞，成功使得100立方米工业发酵罐替代了5万亩农业种植的产能，大大降低了成本，提高产量。

　　又如Bolt Threads 公司利用通过将转基因酵母，水和糖组合在一起，通过发酵转化成生丝。并用这些人工合成蜘蛛丝制成织物成功销售。

　　在当下，在全球碳中和的大背景下，合成生物技术明显的绿色优势叠加降本的可能，显得更为实际一些。

　　在原料环节，以糖、油脂等可循环再生物质替代不可再生的化石资源。生物质燃烧或分解放出的CO2量和生物生长过程中从自然界吸收的CO2量相等，因此生物质的生命周期是一个封闭的碳循环。从而更好地维持自然的碳循环，减少对石化资源的依赖。

　　根据WHO及中科院天津工业生物技术研究所统计，目前生物制造产品平均节能减排30％~50％，未来潜力将达到50％~70％。预计到2030年，生物制造每年可减少二氧化碳排放10亿至25亿吨。

　　在生产环节，生物发酵的环境比化工生产中常见的高温高压环境更温和，在能耗上也更具优势。而在产物提取过程中，生物制造更多采用环境友好型的提取和纯化法，替代传统化学合成的高污染、高腐蚀性的有机溶剂。

　　细胞构建以“设计‐构建‐检验‐学习”循环为核心，是一套完整的工业化流程。先通过计算机设计DNA，然后尝试用技术去构建生命系统，再进行细胞培养测试和筛选，最后反馈学习重新设计，直到最终实现预设功能以后，进入小规模试生产。若取得成功，则进行生产规模的放大。

　　上游主要为提供DNA合成、基因编辑等底层技术的公司；中游是以菌株改造及自动化平台为核心的平台型公司，通过整合相应技术提供高效且可复用的技术平台；下游为利用合成生物学技术生产各领域所需产品的产品型公司。

　　比较有投资机会的可能是在于壁垒比较高的上游和相关的软件及设备，或是能够上规模的中下游。但合成生物学行业目前处于非常早期，行业整体渗透率目前只有0.8%。现在去投资的，都是不差钱的大佬，都做好了翻车的心理准备。但是鉴于行业潜力，他们又必须让自己紧跟这个行业的趋势。只是很多发展中的难点还未解决。

　　首先合成生物是一个学科交叉型行业，对专业性人才有综合要求，对综合性人才又有专业性要求，也就是需要众多的高等复合型人才。是否有这么多人才这本身就是一个难题。即使专门建立学院培养，也得好几年后才有生力军。

　　其次合成生物从实验室研发到工业化生产，每一步都是九死一生。即使能做到最后阶段，但是无法量产，那等于白做。

　　量产是合成生物学最主要的难题之一，不只是各种关键设备的问题，更在于这些人造生命体一旦规模化培养，环境的些许变化可能导致这些微生物变异或死亡，产生连锁反应，影响量产。

　　国外合成生物学头部十几年前Amyris曾以生物燃料为重要产品方向，但量产的巨大发酵罐里就充满了酵母细胞尸体。十年后另一个头部企业Zymergen设计过一种可折叠的光学薄膜，为了适用于折叠手机。当Zymergen克服万难成功生产出这种光学薄膜时，才发现量产远不及预期。

　　Zymergen的失败，其实给整个合成生物学行业泼了一盆冷水。几个海外龙头Amyris、Zymergen与Ginkgo的股价，都从去年高点大幅下跌，跌幅多的超过90%。

　　此外，由于合成生物的应用选择很广，所以选择什么领域推进很重要，一下子选难度过大的品类可能就会重蹈Amyris、Zymergen的覆辙。

　　国内凯赛生物和华恒生物的选择还不错，选择了有潜力的中间产品，不贪多。他们分别做的是二元酸和丙氨酸，前者是一种化工中间体，可以制成特种尼龙、热熔胶等等，后者（丙氨酸）是构成蛋白质的基本单位，可以广泛应用在日化、医药及保健品、食品添加剂和饲料等众多领域。

　　合成生物学现在仅有一些细分领域进展不错，对资本来说可能略有失望。不过即使如此却没有妨碍各国继续推进。

　　或许距离合成生物学全面开花的爆发式增长，仍需要3-5年时间。未来这几年，可能是底层技术突破验证和转化扩容的关键时期。

　　按照波士顿咨询公司2022年2月的预测，预计到本世纪末，合成生物学手段将广泛应用在占全球产出1/3以上的制造业，创造30万亿美元的价值。未来五年，健康与美容、医疗器械和电子等行业将面临合成生物领域竞争对手的挑战，正如制药和食品行业已经面临的挑战。中期而言，许多初创企业已经瞄准化工、纺织、时尚等其他行业。长期来看，合成生物学被寄予了解决能源、农业、医疗、环境、化工等各种复杂挑战的厚望。

　　一个底层技术的推动，可能最终会导致整个世界有翻天覆地的变化。从海外头部企业的翻车，告诉我们不要高估短期的影响。当然，全球的持续推进也说明不要低估长期的变化。