中科院生物物理所：跃动的“生物大分子”

　　今年2月27日，科技部基础研究管理中心公布了“2018年度中国科学十大进展”，中国科学院生物物理研究所（以下简称生物物理所）研究员李栋课题组的研究成果“创建出可探测细胞内结构相互作用的纳米和毫秒尺度成像技术”成功入选。

　　这项新技术发展了可视化活细胞内的细胞器与细胞骨架动态相互作用和运动，有助于更好地理解活细胞条件下的分子事件，也提供了一个从机制上洞察关键生物过程的窗口。在中国科学院外籍院士、美国杜克大学教授王小凡看来，这项技术将把细胞生物学带入一个新时代，甚至对生命科学产生重大影响。

　　实际上，在我国生命科学领域，近几年来像这样有分量的重大产出还有很多，而其中不少均指向了同一个地方——中国科学院生物大分子科教融合卓越创新中心（以下简称生物大分子卓越中心）。

　　那年7月17日，习总来到中国科学院考察工作，对中科院提出“四个率先”要求，即“率先实现科学技术跨越发展，率先建成国家创新人才高地，率先建成国家高水平科技智库，率先建设国际一流科研机构”。

　　在那个夏天，无论在中科院机关还是各个研究所，大家都在讨论同一个问题：作为我国科技国家队的中科院，如何才能把中国科学带到世界前沿？

　　中科院院长白春礼曾指出，从中科院的自身情况来看，初步具备了实现“四个率先”的基础和优势，但在科研布局和科研能力、创新人才队伍建设、科技智库建设、体制机制等方面，与国家战略需求和世界先进水平相比，还存在较大差距，“实现‘四个率先’目标，全面深化改革是必然途径”。

　　“至于如何深化改革，在中科院的顶层设计下，大家普遍达成了一个共识，那就是一定要整合院内的优势力量。”生物物理所所长许瑞明说。

　　在我国生命科学领域，生物物理所可谓实力雄厚。比如，中国科学院院士邹承鲁（已故），中国科学院院士、第三世界科学院院士梁栋材，中国科学院院士杨福愉都是生物物理所在蛋白质科学领域的学术带头人；我国第一批建立的生物大分子国家重点实验室依托单位也是生物物理所，30年来积累了良好的研究基础。

　　“可以说，在这个领域，生物物理所是全国的排头兵。”许瑞明介绍道，自建所开始，生物物理所就定位于基础研究，瞄准世界前沿科学进行技术攻关。“比如，在‘两弹一星’研制工作中，生物物理所作出了很多贡献；上世纪六七十年代，参与了胰岛素的晶体结构解析等重大科研项目。这么多年来，研究所凝聚了一批在基础研究方面非常优秀的科学家团队。因此，在研究所分类改革中，建设卓越创新中心最为合适。”

　　这张考卷并不好答。卓越创新中心怎么体现卓越？国内、国际生命科学领域现在有什么，未来还要有些什么？重点聚焦哪些前沿科学问题？什么样的体制机制才能保证卓越创新中心的凝聚力和创新的持久性？一系列问题亟待理清。

　　生命科学是一个非常广的领域，面面俱到势必会分散科研人员的精力和科研经费。因此，在一系列问题当中，确定研究方向是当务之急。

　　“在生命科学领域，不同时期的学科特色是不一样的。比如，以前的结构生物学，其本身结构解析方法就是一个非常难的课题，因为那个时候没有超级计算机，国内也没有同步辐射光源。等这些硬件条件逐渐成熟后，我们就更多地聚焦于生物学问题。”许瑞明说，“此前，生物物理所已经在遗传信息解码方面凝聚了一支优秀的队伍，在膜蛋白方面也部署了前瞻的课题。可以说，我们在蛋白质研究方面有着深厚的基础。”

　　经过生物物理所时任所长、中国科学院院士徐涛及所领导班子，中国科学院院士饶子和，以及中国科学院院士、中国科学技术大学教授施蕴渝等国内多个生物大分子研究团队带头人的多次调研、讨论后，研究方向的轮廓逐渐清晰：结合之前的研究基础和优势，同时聚焦前沿科学问题。

　　研究方向进而明确，即聚焦生物大分子功能与结构和细胞生命过程的关系这一核心科学问题，以此来起草那张考卷的答案。

　　经过周密筹备，由生物物理所牵头，联合中国科学技术大学（以下简称中国科大）、中国科学院上海药物研究所（以下简称上海药物所）、中国科学院动物研究所（以下简称动物所）、中国科学院遗传与发育生物学研究所（以下简称遗传发育所）组建的生物大分子卓越中心于2015年1月正式筹建，实行理事会领导下的主任负责制，由徐涛担任主任。

　　成立后，生物大分子卓越中心围绕上述核心科学问题，力争在染色质与遗传信息解码、膜蛋白结构功能与生物膜整合、生物大分子复合体研究的新技术新方法三大领域取得重大突破，并重点培育了疾病发生与防御的分子机制、记忆与抉择的神经回路及其分子机制、感染与免疫的分子机制、非编码RNA的功能与应用、生物大分子药物创新与转化等研究方向。

　　在科研方面，他们以中科院战略性先导科技专项（B类）“生物超大分子复合体的结构、功能与调控”为核心科研任务，以成为公认的国际一流的生物大分子研究中心为发展目标；在科教融合方面，以建设中国科学院大学生命科学学院为核心任务，以成为国际公认的生命科学人才培养高地为发展目标。

　　之前，我国在科研体制上基本都是采取PI（课题组长）形式，每支团队都有自己的研究方向，大家各自为战，彼此交流、交叉相对较少。具体到生命科学领域，研究往往只有个别亮点，并没有遍地开花，跟国际上相比还比较落后。

　　“什么叫卓越？就是不仅在国内，更是在国际上，别人一提到生物大分子卓越中心，就知道很厉害，我们的团队做得很好。”生物物理所副所长朱冰说，通过卓越创新中心建设，鼓励大家加强合作，围绕若干重大科学问题，发挥不同科研团队的特长和多学科交叉的优势，有的擅长细胞生物学，有的擅长结构生物学，有的更多关注技术方法，尽量把分散的力量集中起来，“取长补短，相互补益，只有这样，才能线”。

　　实际上，学科交叉一直都是生物物理所的立所之本。在中国科学院院士贝时璋（已故）建立生物物理所之初，这里就汇聚了数学、化学、物理学、生物学等不同专业的人才。而今，学科交叉的理念又被延续到生物大分子卓越中心的建设之中。

　　“生物大分子卓越中心成立后，我们就向全院发出了《中科院生物大分子科教融合卓越中心核心骨干成员遴选通知》，围绕研究方向，遴选特聘核心骨干、特聘骨干人才和青年骨干三类人才，要求其每年投入不少于9个月的时间进行生物大分子卓越中心研究方向的工作。”许瑞明介绍，包括来自生物物理所、中国科大、上海药物所、动物所、遗传发育所在内的科学家50余人加入其中。

　　在这里，围绕生物大分子功能与结构和细胞生命过程的关系这一核心科学问题，不同研究方向的团队本着自愿原则彼此结合，效果逐渐得以体现。对此，生物物理所研究员柳振峰深有感触。

　　2011年，柳振峰全职回到生物物理所后，主要通过结构生物学的方法研究光合作用。后来，其课题组与章新政课题组、常文瑞/李梅课题组合作，对植物光系统Ⅱ的结构展开研究，并于2016年5月以长篇研究论文的方式在《自然》上刊发了研究成果——“菠菜光系统Ⅱ—捕光复合物Ⅱ超级复合物3.2A分辨率的结构”。

　　该成果在国际上首次解析了菠菜光系统Ⅱ—捕光天线超级复合物的高分辨率冷冻电镜结构，揭示了捕光天线与光系统Ⅱ核心复合物间的相互装配机制和能量传递途径，在光合作用的结构机理研究中取得了重大突破。

　　“我们这项研究在国际上有很多竞争者，比如荷兰、英国、日本等国家的研究团队。但直到我们发表成果一年之后，荷兰一个研究团队才在《自然》子刊上发表成果，但分辨率比我们低很多。我们做到了3.2A，他们只做到了5A。”柳振峰说。

　　他表示，“我们3个课题组每个组都出一部分人参与共同的研究，我是总协调，章新政研究员主要负责冷冻电镜的数据处理和结构解析的整个过程，常文瑞院士和李梅研究员在样品分析上做了很多工作。如果没有这样一个机制，仅靠单个课题组很难做出这个成果，而彼此相互合作，效率就提高了。”

　　“当然，除了科研人员自愿组合开展研究工作之外，我们还着力为大家营造良好的氛围，鼓励、引导这种合作。”许瑞明说，“除了与加入生物大分子卓越中心的其他单位研究员签订三方协议、实现一体化考核之外，更重要的一项工作就是建设中科院蛋白质科学研究平台，以此支撑大家的科研工作。”

　　中科院蛋白质科学研究平台依托生物物理所建立，于2004年启动建设，一期、二期先后投入3.7亿元，基本建成了基于先进科研装备，以技术服务为目标、以技术创新为特色的国内最高水平的蛋白质科学研究开放共享平台之一。生物大分子卓越中心成立后，生物物理所便将这一平台纳入其中，并把所有仪器都委托平台的专职人员管理。

　　“我们把仪器集中在一起，由60多位在编的专职人员管理，科研人员用的时候无需自己购置，可以直接到平台使用，而且有专业人员为大家服务。”许瑞明说，这是一个向全国开放的平台，可以说，它支撑了整个中科院甚至全国的蛋白质研究。

　　“有了这个平台的支撑，就相当于给科学家插上了翅膀，因为这个共性的工具，让他们做了很多之前想做而做不了的研究。”朱冰补充道。

　　截至今年6月，中科院蛋白质科学研究平台共拥有结构与功能分析技术实验室、蛋白质组学技术实验室、生物成像中心、动物实验中心4个专业技术实验室，以及仪器设备创新研制和技术服务中心特色实验室，建立了适应学科前沿发展及生命科学装备需求的技术支撑人才队伍，已经建成包括FRE高强度X—射线衍射晶体结构数据收集系统、300千伏低温透射电子显微镜、600MHz低温探头核磁谱仪、单—双光子激光共聚焦显微镜、质谱分析仪等大型仪器设备，以及符合国家标准的免疫缺陷实验动物中心等大型设施。

　　据统计，截至今年6月，平台共拥有仪器设备350台（套）；事业编制职工60人，其中高级职称36人；5年来为472家科研单位和企业提供了技术服务，上网预约服务12.75万次，有效机时42.94万小时。

　　“值得一提的是，这一平台不仅在2015年中科院条件保障与财务局组织的专家复评中获得优秀，而且在2018年科技部组织的对全国高等学校与科研机构400多个类似仪器中心的首次评估中也获得了第一名。这让我们备受鼓舞。”生物物理所科技处处长许航说，“如今，中科院蛋白质科学研究平台已经成为中科院标杆所级平台。”

　　几年来，相关机制的出台与平台建设的推进，让生物大分子卓越中心的这张答卷越来越充实——2017年10月顺利通过验收，进入正式运行阶段，重大成果产出也逐步显现。

　　值得一提的是，除了入选“2018年度中国科学十大进展”的“创建出可探测细胞内结构相互作用的纳米和毫秒尺度成像技术”、2016年发表在《自然》上的“菠菜光系统Ⅱ—捕光复合物Ⅱ超级复合物3.2A分辨率的结构”这两项重大成果外，还有解决了分子生物学领域重大科学问题的“30纳米染色质纤维结构及其动态调控”。

　　1953年，英国剑桥大学卡文迪许实验室的沃森和克里克发现脱氧核糖核酸（DNA）双螺旋结构，揭开遗传信息如何传递的“生命之谜”，开启现代分子生物学时代。之后，科学家一直都在苦苦探索：集中到一根DNA“绳子”上约有2米长的人类基因组的30亿对碱基，究竟是如何有序安放在直径只有几微米的细胞核里？

　　由于缺乏系统性、合适的研究手段和体系，之前科学家对于30纳米染色质纤维这一超大分子复合体的组装和调控机理的研究十分有限。可以说，30纳米染色质纤维高级结构研究一直都是现代分子生物学领域面临的最大挑战之一。

　　不过，通过生物大分子卓越中心成员、生物物理所研究员朱平与长期从事30纳米染色质及表观遗传调控研究的研究员李国红的通力合作，成功建立了一套染色质体外重建和结构分析平台，利用一种冷冻电镜单颗粒三维重构技术在国际上率先解析了30纳米染色质的高清晰三维结构，在破解“生命信息”的载体——30纳米染色质的高级结构研究中取得了重要突破。

　　该结构揭示了30纳米染色质纤维以4个核小体为结构单元，各单元之间通过相互扭曲折叠形成一个左手双螺旋高级结构。同时，该研究也首次明确了连接组蛋白H1在30纳米染色质纤维形成过程中的重要作用。

　　这一研究成果以长篇研究论文形式发表在《自然》上。正如该论文的评审人所说，该结果是“目前为止解析的最有挑战性的结构之一”，“在理解染色质如何装配这个问题上迈出了重要的一步”。

　　实际上，近几年，生物大分子卓越中心在疾病发生与防御的分子机制、膜蛋白结构功能与生物膜整合、生物大分子复合体研究的新技术新方法等方面也取得了一系列重要成果。

　　比如，在疾病发生与防御的分子机制方面，首次揭示了真菌组蛋白伴侣调节组蛋白修饰酶活性的分子机理，是染色质领域第一个组蛋白修饰酶与完整底物复合体的结构；首次揭示了灵长类动物和啮齿类动物在衰老和寿命调节通路方面的差异，为开展人类发育和衰老的机制研究及相关疾病的治疗奠定了重要基础。

　　如今，生物大分子卓越中心正一步一个脚印，续写改革创新答卷；而未来，它将继续稳扎稳打，奔着成为公认的国际一流的生物大分子研究中心和国际公认的生命科学人才培养高地这一雄心勃勃的目标迈进。

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