细胞治疗商业化前夜药企纷纷加注

细胞治疗商业化前夜药企纷纷加注公下エリカ 作为免疫细胞治疗产品，今年2月和6月，复星凯特的CAR-T产品益基利仑赛注射液（拟定）和药明巨诺的CAR-T产品瑞基仑赛注射液（暂定）的上市申请先后被国家药监局受理。复星凯特去年底已建好生

作为免疫细胞治疗产品，今年2月和6月，复星凯特的CAR-T产品益基利仑赛注射液（拟定）和药明巨诺的CAR-T产品瑞基仑赛注射液（暂定）的上市申请先后被国家药监局受理。复星凯特去年底已建好生产基地，为商业化生产做准备。

业界普遍认为，国内即将迎来细胞治疗产品的上市，目前正是国内细胞治疗产品商业化的前夜。也因此，企业纷纷加注细胞治疗领域：吸引更多融资、开展临床试验、等待商业化。

7月上旬，国家药监局药品审评中心发布《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，规范对免疫细胞治疗产品的安全性和有效性的评价方法。业内认为，这是在进一步规范细胞治疗行业。

细胞治疗作为一种新型治疗方式，对癌症等重大难治性疾病的治疗具有突破性意义，干细胞、免疫细胞以及其他体细胞治疗技术已经被证明可以取得化疗药、靶向药等无法取得的疗效。虽然细胞治疗行业极具前景，但要让患者可及、可负担，企业还需改进工艺、加码创新。

“百花齐放”

上世纪八十年代，郑州大学第一附属医院（下称“郑大一附院”）生物细胞治疗中心主任、教授张毅开始研究细胞免疫治疗，至今有30年的研究和临床应用经验，对于现在国内生物细胞治疗和免疫治疗领域临床试验“火热”的情况，他用“百花齐放、万家争鸣”来形容。

据不完全统计，2017~2019年，中国已开展或正在开展总计1000多项细胞和基因疗法（CGT）的临床试验，这个领域也在国内被授予了数千项相关专利，位居全球第二。有45家本土企业以及四家合资公司拥有获批的CGT新药临床试验申请（IND），包括金斯瑞旗下子公司传奇生物、普瑞金等公司。

目前在郑大一附院生物细胞治疗中心开展临床研究的细胞治疗和免疫治疗项目有十几项，这些产品分别属于国内多家生物技术相关企业，PI（主要研究者）都是张毅。郑大一附院生物细胞治疗中心也是国内进行细胞治疗临床研究较多的免疫治疗类专业科室之一，有大量细胞治疗和免疫治疗临床试验研究的管理经验。

“我们医院收治的病人数量比较大，入组临床试验的病人也比较多，但是医院的管理非常严格，即使是研究者发起的细胞治疗或免疫治疗的临床试验也是参照注册药物临床试验来进行管理的，要经过医院严格的临床伦理审查和药物临床试验管理机构的审核和评估，还要根据国家卫建委的要求在相关网站进行备案，这些步骤都要严格进行。”张毅说。

上海市生物医药科技产业促进中心主任傅大煦跟多家专注细胞治疗的企业长期接触，也对细胞治疗行业做过调研。在他看来，生物医药技术经过20年的发展，抗体药物已经到了顶峰，未来20年一定是细胞治疗产业的时代。

美国在细胞疗法领域的进展比国内更快，前述两个在中国的上市前产品已于2017年在美国获批。截至2019年底，全球共推出超过27种CGT产品；预计到2030年，美国食品药品监督管理局将累计批准40~60种细胞和基因疗法。

傅大煦在近期金斯瑞组织的一场论坛中表示，从全球投融资情况来看，2014~2019年，细胞及基因治疗领域的融资额度逐渐增加，2015~2017年在二三十亿元，2018年已攀升至114亿元，2019年为134.9亿元。从中国来看，2014~2017年的投融资金额不超过5亿元，2018年约26亿元，2019年约29亿元。

再从国内融资金额分布来看，在已披露融资金额的34家企业中，有42%的企业累计融资额超过1亿元，融资超过5亿元的企业有5家，分别是上海细胞治疗、南京传奇生物、亘喜生 物、药明巨诺和吉凯基因。

可以看到的是，不管是跨国药企还是本土药企，都积极布局细胞和基因治疗领域，商业模式包括合作、风险投资、购买和独立研发等。

双轨制管理？

综合目前监管部门的试行办法和征求意见稿信息，业内普遍判断，细胞治疗可能采取双轨制管理。在正式文件发出之前，对细胞治疗的管理方式尚未明确，但这不妨碍双轨制管理成为业内关注和讨论的热门话题。

所谓双轨制管理，是指细胞治疗既被当成技术，也被当成药品监管，前者主体是医院，后者主体是企业。

2016年之前，细胞治疗在国内被当成医疗技术监管，但监管存在不足。2016年的“魏则西事件”后，原国家食品药品监督总局、卫计委等机构陆续发布多个监管政策，叫停所有细胞疗法的临床应用。

一直到2017年底，《细胞制品研究与评价技术指导原则（试行）》出台，重新启动细胞治疗产品的研究和注册申请，并对拟作为药品进行产品化、产业化生产的细胞治疗产品所需具备的条件作出详细规定，符合相关规定的产品即可上市。这被业内解读为细胞治疗政策上的转折点——作为药品进行监管。

不过，国家卫健委2019年3月发布《关于征求体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》（征求意见稿）的解读中明确，体细胞治疗转化应用项目备案后可以转入临床应用并进行收费。

这意味着，如果这个征求意见稿获得通过，医疗机构将可以自行研发制备并直接在医疗机构开展细胞治疗临床研究，细胞治疗也可以被当成技术监管。

这份征求意见稿发出后，企业间一片反对的声音：医院如果可以自行开展细胞治疗，一众开发企业的市场空间在哪里？

“对制药的人来讲，或许有各种理由去反对它”，一位细胞治疗研发企业的高层表示，欧洲也有医院自建细胞生产，但只是研究自己医院的患者，如果放到国内，也不是所有医院都可以做，投入和市场回报也很难成正比。

作为企业方，上海隆耀生物科技有限公司CEO孙启鸿认为，如果要双轨制管理，前提是医院必须具备一套符合规范的质量管理体系，相应地，对研发人员、机器设备、物料、法规和环境也有要求，变通和可行的方式仍是药企与医院的合作。

细胞治疗的过程要求快速完成抽血、分离、激活、转染、扩增、制剂、放行、冻干、运输和给药，每一个环节对工艺的要求都很高，对GMP车间的要求也很高。

在国家卫建委干细胞临床试验基地督查专家组的建议下，今年7月，郑大一附院新建成一个400平方米的符合GMP相关标准的细胞制备中心，其中包含5个独立的细胞培养间，为更加规范干细胞和免疫细胞的临床试验以及医院的转化研究提供保障。

在郑大一附院生物细胞治疗中心接受过细胞治疗临床试验的患者累计大约200例，目前正接受临床试验的患者有几十例。2017年以前，接受治疗的患者以血液肿瘤为主，现在的病人以实体肿瘤为主。

郑大一附院生物细胞治疗中心副主任医师赵璇介绍，没有GMP车间以前，患者用于制备细胞的血样需要冷链运输到其他城市进行细胞制备，再把培养好的细胞冻存之后运输到郑大一附院给患者使用，会有一个运输的过程。实验室正常投入使用之后，企业或者医院的研发人员可以直接在本中心进行细胞制备，可以减少细胞的损耗，更好地保持细胞的活性及功能。

张毅说，从去年3月的征求意见稿到现在，还没有一个明确的、规范化的管理规定出来，所以也不知道未来是不是双轨制管理。但不管是不是双轨制管理，对细胞治疗的要求肯定是不变的，包括临床试验的要求、临床转化的要求等。不管是以医院为主体的技术，还是以药企为主体的药品，都要通过临床试验，有循证医学的证据证明其安全、有效，才能进行临床转化。郑大一附院新建成的GMP车间，既为不掌握细胞制备技术的企业提供技术，也可以为医院内部的自主研发提供支持。

商业化前景

细胞治疗产品的商业化前景，或者说到达中国患者的距离，最重要的三个影响因素是：有效性、国内的创新水平以及价格。

所有肿瘤中，10%为血液肿瘤，90%为实体肿瘤。虽然研发企业众多、研发投入加大，但是一个行业公认的事实是，细胞治疗目前对血液肿瘤的有效性已经得到验证，比如靶向CD19的CAR-T细胞治疗效果显著，但仍有50%左右的复发概率。

而细胞治疗对实体肿瘤的有效性，还在等待验证。比如在张毅的治疗中心接受临床试验的患者，目前没有发生安全性事件，部分患者有效，但大部分疗效尚不理想，需要进一步的基础转化研究和临床转化研究。

还有一个普遍认知是，美国在细胞治疗领域的性高，中国缺乏具有临床转化潜力的创新型研究，并且中国在知识产权、临床设备、临床人才与团队、监管法规、产业化实力、临床应用进展方面都与美国存在差距。

而细胞治疗产品要实现商业化，最重要的挑战来自价格。跟常规的药品不一样，细胞治疗是为每个人做单独做的产品，且生产环节复杂，所以成本非常高昂。

国外已经上市两款产品——吉利德旗下子公司Kite的CAR-T细胞治疗产品Yescarta，在美国定价大约37.3万美元；诺华公司的Kymriah，在美国定价约47.5万美元。两者的作用靶点皆为CD19，用于淋巴细胞瘤的治疗。

根据公开资料，2019年，Yescarta、Kymriah在全球销售额分别约为4.56亿美元、2.78亿美元。

在傅大煦看来，尽管这两个产品的销售额在增长，但是增长没有达到预期。一方面可能跟高昂的价格有关系；另外一方面，全新的细胞治疗产品上市以后，还会有一个市场适应的过程，医生的临床使用、后续的评价、跟各种治疗手段的比较，都有一个漫长的过程。“所以细胞治疗行业，从商业化角度来说，前景是广阔的，但路还是曲折的。”

如何去降低细胞治疗产品的生产成本，一定是未来企业研发工艺需要关注的问题。

“有人说40万、35万人民币，也许容易被市场接受，我觉得这个还是太贵。希望能够在整个细胞生产过程中，不管是装备、培养基，还是试剂的细胞因子，还是未来的冻干，包括病毒载体的生产过程，都能把成本降下去，把价格控制在20万甚至10万以下，那我想我们的细胞治疗产品未来的市场是可期的，也有更多的受众能够用得起、用得上。” 傅大煦说。

跟病人打交道比较多的张毅基于临床经验判断，患者可以接受的价格可能在10万元到30万元。值得庆幸的是，他同时透露，国内已经有企业能在生产工艺上将成本压缩到患者可以接受的支付水平。